张先正与孙志军课题组口腔鳞癌免疫治疗研究获突破

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11月8日，Nature Biomedical Engineering（《自然生物医学工程》）在线发表了化学与分子科学学院张先正教授和口腔医学院孙志军教授课题组最新研究成果。该研究首次发现了口腔鳞癌中的消化链球菌具有促进免疫并抑制肿瘤的作用，并设计了含银纳米粒子黏膜粘附性水凝胶对口腔菌群调控以提升免疫治疗的效果，为PD-1抗体治疗口腔鳞癌过程中的低应答问题提出了部分解决方案。
       论文题为“Biomaterial-mediated modulation of oral microbiota synergizes with PD-1 blockade in mice with oral squamous cell carcinoma”（《含银水凝胶介导的口腔菌群调控增强PD-1阻断疗法在小鼠口腔鳞癌中的疗效》）。化学与分子科学学院郑迪威副研究员和口腔医学院邓伟伟主治医师为第一作者。

鳞状细胞癌

       鳞状细胞癌是口腔中最常见的恶性肿瘤，其五年生存率仅有50%左右。虽然口腔鳞癌具有较高的抗原负荷，对PD-1免疫治疗却仅有15-20%的应答率。最近，一些研究报道了共生微生物可以通过调节宿主免疫从而影响肿瘤的疾病进展和治疗效果。在口腔中寄宿着大量的共生微生物，调节口腔菌群有望能够为口腔鳞癌的免疫治疗提供新的思路。
       从罹患口腔鳞癌患者的肿瘤组织和癌旁组织中进行微生物分析，发现消化链球菌在肿瘤组织中的水平明显高于癌旁组织。通过回顾患者的预后和肿瘤中消化链球菌含量的水平，发现高的消化链球菌含量与更长的生存期之间有着很强的相关性。研究表明消化链球菌可以通过Nod2通路Toll样受体的途径激活抗肿瘤免疫应答，激活树突细胞，并进一步提高肿瘤内的杀伤性T细胞水平。因此，上调口腔的消化链球菌含量可能为口腔鳞癌的免疫治疗提供很好的辅助。
       基于消化链球菌的代谢特征，进一步发现银纳米粒子可以针对性的抑制其他细菌的生长，却对消化链球菌的增殖没有明显抑制作用。这可能是因为消化链球菌缺乏将Ag转化为Ag离子的酶，因此无法产生明显的抗菌效果。这一代谢特征使得银纳米粒子可以抑制其他口腔细菌，从而让消化链球菌在口腔环境中获得竞争优势。为了使得银纳米粒子可以稳定的被富集至口腔黏膜处，从而长效调控口腔菌群，进一步构建了黏膜粘附性的水凝胶。通过混合氧化葡聚糖和壳聚糖，醛基和氨基可以快速形成腙键进行交联而形成凝胶。同时凝胶表面多余的醛基可以和组织表面的氨基反应，在小鼠的口腔黏膜表面形成了一层50μm厚度的薄膜。并可以稳定的在口腔滞留24小时以上，实现长效调控口腔菌群的作用。
        在一系列移植有不同消化链球菌水平的唾液的小鼠口腔鳞癌模型中，联合使用水凝胶、消化链球菌以及PD-1抗体均可以产生良好的免疫治疗效果。在4-NQO的诱发口腔肿瘤模型中，预防性的给药也明显抑制了口腔肿瘤的发展。
        本研究表明调控口腔菌群可能成为提高口腔鳞癌免疫治疗的有效途径，为增强免疫疗法提供了新的思路。该研究工作得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等资助。
         论文链接：https://doi.org/10.1038/s41551-021-00807-9


         文章来源：武汉大学
         张先正，武汉大学教授，高分子领域专家，1971年出生，1994年7月毕业于武汉大学化学系，获得学士学位，2000年6月获得武汉大学化学系博士学位。2000年9月至2001年8月新加坡国家材料研究所助理研究员。2001年9月至2004年9月美国康耐尔大学博士后及美国National Textile Center (NTC)基金项目M01-B01和M01-CR01研究员。2004年9月回国到武汉大学化学院任教授，现任生物医用高分子材料教育部重点实验室主任。已在相关领域发表SCI论文近150篇，其中第一作者和通讯论文被他人累计引用1600多次。并拥有多项国家和国际专利。