程旭课题组《德国应用化学》：以重水为氘源的无还原剂的电化学氘代反应

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由于H/D的同位素差别非常显著，在分子中引入氘原子可以调节分子的化学性质，在药物设计，分子影像等方面具有广泛的应用。2017年，氘代丁苯那嗪获得FDA批准上市，就是利用了氘代甲氧基在代谢中表现出的高稳定性(Drug Des Devel Ther. 2018, 12, 313–319) 。在核磁共振的应用方面，特定位置引入的氘原子，是解析化合物结构的有力工具。此外，氘代还是研究反应机制的重要手段之一。正是有如此多方面的应用，氘代方法研究成为广泛关注的研究领域。
       氘水是最为直接易得廉价的氘源。利用氘水作为氘源实现氘化在成本上具有显著优势。但另一方面，由于水是氢的最为稳定的存储形式之一，利用氘水中的氘需要使用当量还原剂，作为能量的补偿。常用的还原剂如Na，Mg，Mn，Zn等强还原性金属，会生成如氢氧化物等副产物，难以兼容碱性敏感的官能团。如何实现中性条件下无还原剂的氘化转化需要应用新的反应模式来加以解决。
       电化学转化可以实现多种有挑战性的转化，特别是阴极析氢过程可以实现无氧化剂条件下的多种放氢偶联构建结构多样的有机化合物。我国的化学工作者在这些方面取得了丰硕的成果（综述参考：Acc. Chem. Res. 2019, 52, 3309-3324.; 3339-3350; 2020, 53, 300-310; Chin. J. Chem. 2019, 37, 92-301; 513-528; Chemsuschem2019, 12, 115-132; 2020, 13, 1661-1687; ChemElectroChem, 10.1002/celc.202000252）。这方面的进展说明通过电极的气体析出过程，可以有效的避免当量的试剂使用，因而发展出利用阳极气体析出过程的氘化反应是有可能的。
       近日，我院程旭课题组实现了电化学条件下无还原剂的中性电化学氘代反应（Angew. Chem. Int. Ed. DOI:10.1002/anie.202005765，图1a）。该方法有如下特点：
       1）  以普通DMF为溶剂，氘水为试剂，以四氟化硼四丁基铵盐为支持电解质，溶剂和电解质不会干扰氘代效果。
       2）  反应无需酸碱添加剂，从起始到结束保持中性。
      3）  反应无需外加还原剂。
      4）  底物范围为a,b-不饱和酯，酰胺，羧酸，可以实现碳碳双键，碳碳三键的氘化。
      5）  产率从中等到良好，氘代率普遍在90%以上，最高可达99%。
      6）  反应以石墨毡为电极，直流恒槽压电解，装置简单廉价。
      7）  反应易于放大，产率和氘代率几乎无影响。
      8）  反应可以耐受多种酸碱/氢化敏感官能团，如非共轭烯烃，五/六元杂环，N常见保护基团，硅醚，硫醚，环氧，环丙烷，酮羰基，氟氯溴原子，氰基，保护的氨基酸等多种官能团。
      利用这种方法可以合成氘代的氨基酸类化合物以及氘代多巴胺前体。另外，一些药物分子片段也可以利用这种方法有效进行氘化，例如氘代CCR3抗结剂片段、氘代布洛芬以及止痛药。反应得到的氘代羧酸作为原料还可以进行进一步的转化，例如硼化、叠氮化、炔基化，芳基化等（图1b）。

图1以重水为氘源的无还原剂电化学氘化反应。

       反应中，电极材料的选择具有关键性作用，作者发现使用石墨毡电极作为阴阳极是实现目标转化的重要条件。使用石墨毡电极，可以实现烯烃底物的高速转化。作为对比，使用Pt电极作为阴极，反应难以进行。另外一个值得注意的情况是使用同为碳元素的石墨棒电极作为阳极，反应仅有微量转化。以往的阴极还原反应很少关注阳极过程的影响，而这个发现表明电化学工作中辅助电极的重要作用。反应中，阴极实现底物的还原氘化，副产物OD-阴离子受到电场迁移及扩散因素的影响，快速转移至阳极并被氧化为氧气和氘水。整个反应的pH在此过程中维持在中性附近。氧气的捕获支持阳极析氧过程，而电化学实验支持分步电子转移过程。（图2）

氘化反应机理

图2分步还原氘化和阳极析氧协同的氘化反应机理

       该论文的第一作者是南京大学化学化工学院博士生刘旭，作为庆祝南京大学化学化工学院成立100周年的献礼。该研究项目得到国家自然科学基金，浙江工业大学绿色化学合成技术国家重点实验室培育基地开放基金以及江苏省教育厅青蓝工程的资助。


        文章来源：南京大学
        程旭，南京大学教授、博士生导师，2000年毕业于南开大学化学系，获得学士学位；2005年，毕业于南开大学元素有机化学研究所，获得博士学位，指导教师是周其林教授。2005～2008年在德国Max-Planck煤炭研究所，从事博士后研究工作；2008～2009年在美国德克萨斯州立Austin分校，化学系从事博士后研究工作；2012年7月~2017年6月担任南京大学化学化工学院副教授，硕士生导师；2017年7月至2018年6月担任南京大学化学化工学院教授，博士生导师。2017年获德国Thieme Chemistry Jounral Award；2019年入选江苏省青蓝工程中青年学术带头人。研究方向：清洁能源驱动的物质转化，绿色合成。利用可见光及电能实现高活性物质的简单构建。