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[材料资讯] 丁宝全课题组JACS:基于响应性DNA自组装结构的基因治疗研究方面取得新进展

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发表于 2019-12-6 16:51:50 | 显示全部楼层 |阅读模式
近年来,随着基因操控技术的不断成熟,个体化的基因治疗逐渐发展起来。各类基因治疗药物,如反义核酸,小干扰RNA,功能基因,以及基因编辑系统等,逐渐发展成为继传统小分子药物和抗体蛋白类药物之后的第三代治疗药物。安全可靠且高效的基因治疗类药物载体的研发越来越引起广泛关注,具有重大的研究价值和广阔的应用前景。基于碱基互补配对的核酸自组装结构,可被设计成具有特定尺寸和形貌的纳米结构,其在装载、传递及响应性释放与其化学组成一致的核酸类药物方面具有显著优势。

响应性核酸自组装结构

响应性核酸自组装结构
  国家纳米科学中心丁宝全课题组在利用多功能核酸纳米结构递送基因治疗药物领域已获得一系列进展(Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 15486; Nano Lett. 2018, 18, 3328; ACS Appl. Mater. Interfaces 2018, 10, 23693)。该类基于多功能核酸纳米结构的核酸给药体系表现出非常好的靶向性和生物相容性,可作为全新的基因治疗类药物载体。在最近发表的研究工作中,丁宝全研究组首次利用基于环形超分子为内核的支链DNA结构高效共组装基因编辑系统和反义核酸,共组装体系能够对细胞内环境响应,高效释放基因治疗组分,实现对肿瘤细胞内靶标基因的有效编辑和沉默。该研究成果以题为“A Self-Assembled Platform Based on Branched DNA for sgRNA/Cas9/Antisense Delivery”被J. Am. Chem. Soc. 杂志在线发表(2019, DOI: 10.1021/jacs.9b09043)。


  基因治疗在肿瘤治疗领域的研究已经被广泛报道,主要是通过各类阳离子脂质体,高分子聚合物和无机纳米颗粒等为载体递送基因治疗药物,从而上调抑癌基因或编辑以及沉默癌基因,达到抑制肿瘤的目的。核酸自组装结构作为一种生物相容的纳米载体具有很好的装载和传递核酸类药物的能力。在这项研究中,丁宝全课题组利用环形超分子β环糊精为内核共价偶联核酸序列,制备核酸支链结构。同时,他们首次对基因编辑系统中的sgRNA(靶向肿瘤相关基因PLK1)的3’端进行延伸,构建一段能够同反义核酸进行碱基互补配对的RNA链(sgRNAL)。然后,引入一条两端被二硫键修饰的反义核酸序列AS(靶向肿瘤相关基因PLK1)作为连接子序列,实现基因编辑组分(sgRNA/Cas9)和基因沉默组分(AS)之间的共组装,构建以核酸为载体的基因治疗纳米复合物。在超分子主客体识别机制下,通过引入金刚烷修饰的核酸适配体和内涵体逃逸肽,赋予该纳米给药体系的细胞靶向性和内涵体逃逸能力。随后,在细胞内还原性谷胱甘肽和RNase H酶的作用下,实现响应性逐级释放基因编辑组分(sgRNA/Cas9)和基因沉默组分(AS),实现协同的基因治疗目的,达到对肿瘤细胞的杀伤。小鼠活体实验结果表明,该类DNA纳米给药体系表现出非常好的肿瘤靶向性和生物相容性,能够对肿瘤模型产生显著的基因治疗效果。该研究基于核酸自组装和超分子主客体识别机制,充分利用组装结构对生物环境内标志分子的响应性,实现了基因编辑系统和基因沉默系统的协同给药,为恶性肿瘤等疾病的治疗提供新的研究策略。
  论文的第一作者是国家纳米中心刘建兵助理研究员,通讯作者为丁宝全研究员。该研究得到了国家自然基金委和中科院前沿科学重点研究计划等项目的支持。 


   丁宝全, 2000年毕业于吉林大学化学系获学士学位。2006年9月在美国纽约大学化学系获博士学位,导师Nadrian C. Seeman 教授。其后在美国劳伦斯伯克利国家试验室进行博士后研究,合作者为 Jeffrey Bokor 教授。2009年10月到2010年10月在亚利桑那州立大学作研究助理教授,合作者Hao Yan教授。2010年11月进入国家纳米科学中心,被聘为“百人计划”研究员,博士生导师。


    核苷酸是组成核酸的基本单位,即组成核酸分子的单体。一个核苷酸分子是由一分子含氮的碱基、一分子五碳糖和一分子磷酸组成的。根据五碳糖的不同可以将核酸分为脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)两大类。
核酸
DNA
RNA
名称
脱氧核糖核酸
核糖核酸
结构
规则的双螺旋结构
通常呈单链结构
基本单位
脱氧核糖核苷酸
核糖核苷酸
五碳糖
脱氧核糖
核糖
含氮碱基
A(腺嘌呤)
G(鸟嘌呤)
C(胞嘧啶)
T(胸腺嘧啶)
A(腺嘌呤)
G(鸟嘌呤)
C(胞嘧啶)
U(尿嘧啶)
分布
主要存在于细胞核,少量存在于线粒体和叶绿体
主要存在于细胞质
功能
携带遗传信息,在生物体的遗传、变异和蛋白质的生物合成中具有极其重要的作用
作为遗传物质:只在RNA病毒中;不作为遗传物质:在DNA控制蛋白质合成过程中起作用。mRNA是蛋白质是合成的直接模板、tRNA能携带特定氨基酸、rRNA是核糖体的组成成分;催化作用:酶的一种




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