2019提名国家自然科学奖项目-智能纳米材料在高效光电生物传感与可控药物递送中的应用

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提名国家自然科学奖项目公示内容
项目名称        智能纳米材料在高效光电生物传感与可控药物递送中的应用
提名单位        教育部


提名单位意见：
该项目由南京大学独立完成。在国家自然科学基金重点项目、国际合作与交流项目和重大研究计划项目等资助下，项目组历经十余年的深入研究，针对生命过程中分子信息精准获取、细胞原位监测和细胞功能调控等关键问题，以纳米材料为工具，开展生物分子传感、细胞过程监测和药物靶向递送研究，取得了如下创新性成果：发现了硫化镉量子点、金纳米簇、石墨烯量子点优异的电致化学发光性质，开创了量子点电致化学发光免疫传感新方向；利用金核银壳纳米棒探针的可调共振散射波长性质，开创性地实现了对单个癌细胞自噬过程的全程追踪，为细胞生理过程的研究提供了新技术；率先利用核酸门控介孔硅、智能超分子囊泡等构筑了药物控释系统，成功实现了由癌细胞特定微环境调控的药物递送和可控释放。
该项目8篇代表性论文发表在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Nano、Adv. Funct. Mater.、Anal. Chem.等著名学术期刊上，获得授权专利18件，出版专著2部，译著1部。8篇代表作被国际著名期刊他引1520篇次，5篇为ESI高被引论文，单篇最高他引392次。研究成果曾获2010年度教育部自然科学一等奖和2018年度江苏省科学技术一等奖，在相关领域获得了国内外同行的高度关注，得到了广泛的正面评价，为分析化学及相关学科的发展作出了突出贡献。
对照国家自然科学奖授奖条件，我部决定提名该项目为国家自然科学奖二等奖。


项目简介：
智能纳米材料在生命分析化学研究领域中具有广阔的应用空间和发展前景。在国家自然科学基金杰出青年基金、重点项目、国际合作与交流项目和重大研究计划项目等资助下，项目组历经十多年的深入研究，围绕智能纳米材料的构筑及其在高效光电生物传感、细胞过程研究与可控药物递送中的应用展开，针对生命过程中分子信息精准获取、细胞原位监测和细胞功能调控等关键问题，以纳米材料为工具，着眼于其“功能性”和“智能性”的开发，在专注于开发其电致化学发光、荧光、表面等离子共振等光电性能的同时，设计分子识别和环境响应生物界面，开展生物分子传感、细胞过程监测和药物靶向递送研究，以期为构筑诊疗一体化平台奠定基础。项目组在相关领域的研究中获得突破性进展，取得了一系列原创性研究成果：
1. 发现了硫化镉量子点、金纳米簇和石墨烯量子点优异的电致化学发光性质，提出了金纳米簇能带匹配的半导体电极作为促进型电子传递媒介的电致化学发光新机制，阐明了与石墨烯量子点氧化还原程度相关的阴极电致化学发光机制；在免疫传感领域，研制出第一支量子点电致化学发光传感器，实现了量子点电致化学发光生物传感的突破性发展，开创了量子点电致化学发光免疫传感新方向。
2. 创新性地运用功能化金核银壳纳米探针的可调共振散射波长性质，在自主搭建的细胞培养暗场显微平台上，建立了一种对细胞自噬过程中超氧自由基的实时定量检测新方法，实现了对单个癌细胞自噬过程的全程追踪，为细胞生理过程的研究提供了新技术。
3. 率先以癌细胞内过表达的miRNA为触发源，提出了对miRNA专一响应的核酸门控药物释放机制，实现细胞内痕量miRNA的双组分成像、癌症风险评估、miRNA响应的可控药物释放；构筑了pH、温度和Ca2+多重响应的智能超分子囊泡，发现了Ca2+诱导的超分子囊泡融合过程，实现了肿瘤细胞特定微环境中药物的定点递送和快速释放，显著提高了药物递送的精准度。
项目组建立了一系列高灵敏传感、细胞原位监测与可控药物递送的新方法，获得了丰硕成果，为构筑诊疗一体化平台奠定了坚实的基础。该项目8篇代表性论文发表在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Nano、Adv. Funct. Mater.、Anal. Chem.等著名学术期刊上，获得授权专利18件，出版专著2部，译著1部。8篇代表作被国际著名期刊他引1520篇次，5篇为ESI高被引论文，单篇最高他引392次。研究成果曾获2010年度教育部自然科学一等奖和2018年度江苏省科学技术一等奖，在相关领域获得了国内外同行的高度关注。项目组主要成员担任了多个期刊的主编、副主编以及国际学术组织的重要职务，多次应邀在国际会议上做学术报告，受到国内外同行的广泛认可，为分析化学及相关学科的发展作出了突出贡献。
客观评价：
对科学发现点1 的评价：相关论文自发表以来受到了国内外同行的高度评价，其中2篇代表性论文为ESI 高被引论文，目前为止已被SCI 他引821 篇次，单篇最高他引392 次。
项目组关于金纳米簇电致化学发光性质的研究工作 (代表性论文8) 发表后被Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、J. Am. Chem. Soc.等SCI 著名刊物大量引用报道。德国卡尔斯鲁尔理工学院Nienhaus 教授充分肯定了这一工作，引用金纳米簇电致化学发光机理图并评价道：“生物相容的水溶性荧光金属纳米簇在发展新型电致化学发光传感器方面是切实有效的”(代表性引文8)。中科院院士汪尔康教授在综述论文 (Nano Today, 2014, 9, 132) 中评价道“以过硫酸钾为共反应剂，朱团队观测到金纳米簇修饰铟锡氧化物电极的电致化学发光性质”。厦门大学李清彪教授对该工作进行了大篇幅引用并肯定了“金纳米簇将成为有效替代发射材料应用于新型电致化学发光生物传感”(Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 6330)。
项目组利用微波辐射技术制备出高发光性能的石墨烯量子点并观测到其电致化学发光行为，该工作 (代表性论文2) 发表后被Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.等著名刊物引用392 次。中科院长春应用化学研究所曲晓刚教授在其综述中 (代表性引文4) 对该工作的电致化学发光机理及镉离子检测进行了多次文字及原图引用。中科院长春应用化学研究所徐国宝教授评价道：“石墨烯量子点在金属离子检测中表现出高灵敏和高选择性，是一种前景广阔的电致化学发光材料……”(代表性引文3)。德国耶拿大学Hoeppener 博士更是对该工作予以高度关注：“通过采用微波辅助的方法，大大缩短了反应时间”(Adv. Mater., 2015, 27, 4113)。
项目组在免疫传感领域，研制出第一支量子点电致化学发光传感器，该工作 (代表性论文6) 在Anal. Chem.发表后被该杂志选为2007 年第1季度Most-Accessed Article，被SCI 期刊他引225 次。美国路易斯安那州立大学教授Warner 教授在其综述 (Anal. Chem., 2008, 80, 4551) 中评价称：“接等报道了基于CdS纳米粒子的电致化学发光传感器用于低密度脂蛋白的检测，充分利用了金纳米粒子的信号放大功能”。爱尔兰都柏林城市大学的Bertoncello教授两次在其综述文章 (Annu. Rev. Anal. Chem., 2009, 2, 359; Biosens. Bioelectron., 2009, 24, 3191-3200) 中重点向读者引荐了该工作，详细介绍了方法机理，并分别对传感器构建方法及检测结果两幅原图进行修改引用（附件6，附件7）。
对科学发现点2的评价：项目组利用功能化贵金属纳米探针的可调共振散射波长性质实现了对单个癌细胞自噬过程的全程追踪的工作 (代表性论文4) 发表3年以来，被包括Chem. Soc. Rev.在内的国际学术期刊他引40次。国家纳米中心王浩教授在其综述文章 (代表性引文7) 中将本研究作为典型案例进行大篇幅引用报道：“基于该理论，陈和他的合作者设计了多功能修饰的核壳结构金@银纳米棒，用于对自噬过程中细胞产生的超氧自由基的实时监控……通过测量其平均光谱红移值，可以推断出自噬过程中产生的超氧自由基的浓度……适用于定性评估细胞自噬过程”。南京大学王伟教授在其综述 (Chem. Soc. Rev., 2018, 47, 2485) 中肯定了该工作利用刻蚀改变散射光谱，从而获得纳米探针动力学信息的方法。
对科学发现点3的评价：相关论文自发表以来受到了国内外同行的高度评价，其中3篇代表性论文为ESI高被引论文。
项目组报道了以DNA复合物为纳米门、miRNA为触发源的纳米药释体系 (代表性论文1) 后，已被Nat. Rev. Mater.、Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.等期刊他引115次。中科院院士谭蔚泓教授在其关于适配体功能化纳米载体的工作中多次引用该工作 (Nanoscale, 8, 2016, 8600; Nanophotonics, 2017, 6, 109)。美国加利福尼亚大学洛杉矶分校Zhen Gu教授对该项目组将适配体功能化的介孔硅用于可控药物释放的工作予以高度评价：“该DNA适配体修饰的介孔硅在目标miRNA存在下可特异性地释放抗癌药物阿霉素”(代表性引文2)。以色列科学院院士希伯莱大学Willner教授在其综述中大篇幅引用代表性论文1，详细阐述了该工作的设计思路，并对相应原图进行修改引用 (代表性引文1)。美国国立卫生研究院Xiaoyuan Chen教授对该项目组利用miRNA触发多组分核酸酶构型变化进行释药的工作 (代表性论文7) 进行了详细的报道并评价其“为实现多通道检测和程序化释药提供了新的策略”(Theranostics, 2017, 7, 3915)。
项目组关于pH响应型超分子囊泡用于抗癌药物转运和控制释放的研究工作 (代表性论文3) 发表后，他引324次。新加坡南洋理工大学Yanli Zhao教授在其综述中，将该研究作为智能超分子纳米药物载体的典型案例进行整段评述，并评价称“王等人基于主-客体作用构筑的pH响应性超分子囊泡体系实现了抗癌药物的定点递送和可控释放”(代表性引文5)。加州大学洛杉矶分校Deshayes教授及法国巴黎第十一大学Gref 教授在其综述 (Nanomedicine, 2014, 9, 1545) 中评价道：“该研究成功实现了将基于柱芳烃超分子囊泡首次应用于抗癌药物转运”；美国圣母大学Webber教授和剑桥大学Langer教授在其综述 (Chem. Soc. Rev., 2017, 46, 6600) 中引用该工作并评价称“基于柱芳烃与二茂铁衍生物的主-客体作用，王等人构建了pH响应型的超分子囊泡并用于药物转运”。项目组报道的pH、温度及Ca2+多重刺激响应型超分子囊泡体系实现了对抗癌药物的高效转运和可控释放 (代表性论文5)，该工作在J. Am. Chem. Soc.上发表后引起广泛关注，他引171次。浙江大学黄飞鹤教授在其综述中指出：“王等人巧妙设计并构建了pH响应的超分子囊泡，并成功实现了对光谱抗癌药物米托蒽醌的高效包载，定点递送与可控释放”并对相应的原图进行了引用 (代表性引文6)。德国明斯特大学Besenius教授在其综述 (Macromol. Rapid Commun., 2015, 115, 7240) 中用大段文字对上述两例智能超分子囊泡药物转运体系进行了评述，“基于动态可控的主-客体作用，王等人实现了pH及多重响应性超分子囊泡体系的构筑并成功应用于药物转运和可控释放”。日本金泽大学的Ogoshi教授在其综述 (Chem. Rev., 2016, 116, 7937) 中，多处引用该工作，并评价称“pH及多重响应性超分子囊泡体系的构筑为药物的可控释放提供了新思路”。


代表性论文专著目录：
1. DNA-Hybrid-Gated Multifunctional Mesoporous Silica Nanocarriers for Dual-Targeted and MicroRNA-Responsive Controlled Drug Delivery /Angew. Chem. Int. Ed. /Peng-Hui Zhang, Fang-Fang Cheng, Ri Zhou, Jun-Tao Cao, Jing-Jing Li, Clemens Burda, Qian-Hao Min*, Jun-Jie Zhu* /2014年53卷2371页 /2014年1月27日
2. A Facile Microwave Avenue to Electrochemiluminescent Two-Color Graphene Quantum Dots /Adv. Funct. Mater. /Ling-Ling Li, Jing Ji, Rong Fei, Chong-Zhi Wang, Qian Lu, Jian-Rong Zhang, Li-Ping Jiang*, Jun-Jie Zhu* /2012年22卷 2971页 /2012年4月18日
3. pH-Responsive Supramolecular Vesicles Based on Water-Soluble Pillar[6]arene and Ferrocene Derivative for Drug Delivery /J. Am. Chem. Soc. /Qun-Peng Duan, Yu Cao, Yan Li, Xiao-Yu Hu, Tang-Xin Xiao, Chen Lin, Yi Pan, Le-Yong Wang* /2013年135卷10542页 /2013年6月24日
4. Single Gold@Silver Nanoprobes for Real-Time Tracing the Entire Autophagy Process at Single-Cell Level/J. Am. Chem. Soc. /Zi-Xuan Chen, Jing-Jing Li, Xue-Qin Chen, Jun-Tao Cao, Jian-Rong Zhang, Qian-Hao Min*, Jun-Jie Zhu* /2015年137卷1903页 /2015年1月21日
5. Multistimuli-Responsive Supramolecular Vesicles Based on Water-Soluble Pillar[6]arene and SAINT Complexation for Controllable Drug Release /J. Am. Chem. Soc. /Yu Cao, Xiao-Yu Hu, Yan Li, Xiao-Chun Zou, Shu-Han Xiong, Chen Lin, Ying-Zhong Shen, Le-Yong Wang* /2014年136卷10762页 /2014年7月10日
6. CdS Nanocrystal-Based Electrochemiluminescence Biosensor for the Detection of Low-Density Lipoprotein by Increasing Sensitivity with Gold Nanoparticle Amplification/Anal. Chem. /Gui-Fen Jie, Bo Liu, Hong-Cheng Pan, Jun-Jie Zhu*, Hong-Yuan Chen /2007年79卷5574页 /2007年08月01日
7. In Situ Amplification of Intracellular MicroRNA with MNAzyme Nanodevices for Multiplexed Imaging, Logic Operation, and Controlled Drug Release /ACS Nano /Peng-Hui Zhang, Zhi-Mei He, Chen Wang, Jiang-Ning Chen, Jing-Jing Zhao, Xue-Na Zhu, Chen-Zhong Li, Qian-Hao Min*, Jun-Jie Zhu* /2015年9卷789页 /2014年12月19日
8. Electrogenerated Chemiluminescence of Au Nanoclusters for the Detection of Dopamine /Anal. Chem. /Ling-Ling Li, Hong-Ying Liu, Yuan-Yuan Shen, Jian-Rong Zhang, Jun-Jie Zhu* /2011年83卷661页 /2011年1月12日


主要完成人情况：
1. 朱俊杰，排名1，副院长，教授，工作单位：南京大学，完成单位：南京大学，是该项目总负责人，代表性论文1、2、4、6-8的通讯作者，对科学发现点1、2、3有突出贡献：率先研究了硫化镉量子点、金纳米簇等功能纳米材料的电致化学发光性质，开创了量子点电致化学发光免疫传感新方法；设计了以DNA复合物为纳米阀门、以miRNA为触发源的刺激-响应性纳米药物递送体系，为疾病的诊断和化学药物/基因联合治疗提供了通用的一体化设计新策略；创新性地运用功能化贵金属纳米探针的可调共振散射波长性质，在自主搭建的细胞培养暗场显微平台上，实现了对单个癌细胞自噬过程的全程追踪。
2. 王乐勇，排名2，教授，工作单位：南京大学，完成单位：南京大学，是该项目主要学术骨干，代表性论文3和5的通讯作者，对科学发现点3有突出贡献：基于正交组装的概念，利用主客体作用的环境响应性优势，构筑了基于水溶性柱芳烃的环境响应性的超分子囊泡，成功实现了pH、光、温度、钙离子和超分子自催化等调控的药物转运和可控释放。
3. 姜立萍，排名3，教授，工作单位：南京大学，完成单位：南京大学，是该项目主要学术骨干，代表性论文2的通讯作者，对科学发现点1有重要贡献：发现了石墨烯量子点优异的电致化学发光性质，阐明了与石墨烯量子点氧化还原程度相关的阴极电致化学发光机制，并将其应用于重金属离子的高灵敏检测。
4. 闵乾昊，排名4，副教授，工作单位：南京大学，完成单位：南京大学，是该项目主要学术骨干，代表性论文1、4、7的通讯作者，对科学发现点2、3有重要贡献：通过DNA序列的设计构筑了miRNA触发的核酸纳米阀门结构，实现了细胞内miRNA的原位扩增和miRNA专一响应的药物可控释放，提出了超氧自由基刻蚀金核银壳纳米棒引发光谱红移的机制，对细胞内的超氧自由基实施原位探测。
5. 张剑荣，排名5，院长，教授，工作单位：南京大学，完成单位：南京大学，是该项目主要学术骨干，代表性论文2、4、8的共同作者，对科学发现点1、2有重要贡献：提出了制备高发光性能双色石墨烯量子点的新方法，研究了金核银壳纳米材料的等离子体共振散射光谱性质，并应用于对细胞自噬过程机理的研究。
完成人合作关系说明：
五位完成人完成单位均为南京大学，第二完成人王乐勇2011年1月开始加入项目组，主要侧重于构筑基于水溶性柱芳烃的环境响应性智能超分子囊泡体系用于癌细胞特定微环境调控的药物转运和可控释放，与第一完成人有合作论文发表（附件2）。第三完成人姜立萍2002年9月加入第一完成人课题组，以论文合著的形式与第一完成人进行合作研究，合作发表代表性论文2；第四完成人闵乾昊2008年1月加入第一完成人课题组，以论文合著的形式与第一完成人进行合作研究，合作发表代表性论文1、4、7；第五完成人张剑荣自2001年12月起以论文合著的形式与第一完成人保持合作关系，合作发表代表性论文2、4、8。第一完成人与第三完成人、第五完成人共同获2010年度教育部自然科学一等奖和2008年度江苏省科技进步二等奖（附件1）。


完成人合作关系情况汇总表
序号        合作方式        合作者/
项目排名        合作时间        合作成果        证明材料        备注
1        论文合著        朱俊杰/1王乐勇/2        2011.1至今        论文        附件2       
2        论文合著        朱俊杰/1姜立萍/3        2002.9至今        代表性论文2        代表性论文2       
3        论文合著        朱俊杰/1闵乾昊/4        2008.1至今        代表性论文1、4、7        代表性论文1、4、7       
4        论文合著        朱俊杰/1张剑荣/5        2001.12至今        代表性论文2、4、8        代表性论文2、4、8       
5        共同获奖        朱俊杰/1姜立萍/3张剑荣/5        2002.9至今        教育部自然科学一等奖，江苏省科技进步二等奖        附件1