中科院纳米生物效应与安全性重点实验室聂广军

hengqiang

聂广军，国家纳米科学中心研究员，博士生导师，课题组长；获中国科学院“百人计划”海外杰出人才择优支持；科技部973（纳米重大研究计划）首席科学家。2002年于中国科学院生物物理所获博士学位，之后在加拿大McGill大学从事博士后研究。2008年加入国家纳米科学中心。回国以来在Adv Mater, Angew Chem Int Ed, Biomaterials, Blood, Brit J Haematol, J Am Chem Soc, J Biol Chem和Small等国际学术期刊上发表学术论文50余篇。
姓    名:        聂广军        
性    别:        男
职    称:        研究员
通讯地址:        北京市海淀区中关村北一条11号
邮政编码:        100190        电子邮件:        niegj@nanoctr.cn         

主要的研究方向
1．基于肿瘤微环境调控的抗肿瘤纳米材料设计和抗肿瘤机制的研究；
2．生物分子指导的功能性纳米材料合成及其在生物医学上的应用；
3．细胞膜囊泡系统及其在纳米材料生物效应中的分子机制；
4．血细胞分化及其相关疾病的病理机制。
研究领域：
结合分子生物学、医学、化学和材料学等交叉学科的方法，以生理和病理的视角研究在纳米尺度上新型材料与生物体的相互作用等纳米生物医学中的基本问题。
代表论著：
Tianjiao Ji, Ying Zhao, Yanping Ding and Guangjun Nie, Using nanotechnology to target and regulate the tumor microenvironment: diagnostic and therapeutic applications, Advanced Materials, doi: 10.1002/adma.201300299.pdf
Yanping Ding, Suping Li & Guangjun Nie, Nanotechnological strategies for therapeutic targeting and imaging of tumor vasculature, Nanomedicine, doi:10.2217/NNM.13.106.
Xin Tian, Motao Zhu, Libo Du, Jing Wang, Zhenlin Fan, Jun Liu Yuliang Zhao and Guangjun Nie, Intrauterine inflammation alters size-dependent materno-fetal transfer of nanoparticles in murine pregnancy, Small,doi: 10.1002/smll.201300817.pdf
Tianjiao Ji, Ying Zhao, Jing Wang, Xin Zheng, Yanhua Tian, Yuliang Zhao and Guangjun Nie, Tumor fibroblast specific activation of hybrid ferritin nanocage-based optical probe for tumor microenvironment imaging, Small, doi: 10.1002/smll.201300600.
Shishuai Su, Hai Wang, Xiaoguang Liu, Yan Wu, Guangjun Nie, iRGD-coupled responsive fluorescent nanogel for targeted drug delivery, Biomaterials, 2013, 34, 3523-3533.pdf
Hai Wang, Yan Wu, Ruifang Zhao and Guangjun Nie, Engineering the assemblies of biomaterial nanocarriers for delivery of multiple theranostic agents with enhanced antitumor efficacy, Advanced Materials, 2013, 25, 1616-1622.pdf
Motao Zhu, Sarah, Perrett and Guangjun Nie, Understanding the Particokinetics of Engineered Nanomaterials for Safe and Effective Therapeutic Applications, Small, 2013, 9, 1619-34.pdf
Hui Yang, Cuiji Sun, Zhenlin Fan, Xin Tian, Liang Yan, Libo Du, Yang Liu, Chunying Chen, Xing-jie Liang, Gregory J. Anderson, Jeffrey A. Keelan, Yuliang Zhao, Guangjun Nie, Effects of gestational age and surface modification on materno-fetal transfer of nanoparticles in murine pregnancy, Scientific Report, 2012, 847; DOI:10.1038/srep00847.pdf
Wendi Zhang, Chi Wang, Zhenzhen Lu, Jun-Jie Yin, Yu-Ting Zhou, Xingfa Gao, Ying Fang, Guangjun Nie, Yuliang Zhao, Unraveling Stress-induced Toxicity Properties of Graphene Oxide and the Underlying Mechanism, Advanced Materials 2012, 24, 5391–5397.pdf
Motao Zhu, Xin Tian, Xiao Song, Yanhua Tian, Yuliang Zhao, and Guangjun Nie, Nanoparticle-Induced Exosomes Target Antigen-Presenting Cells to Initiate Th1-Type Immune Activation, Small, 2012, 24, 2841-2848.pdf
Gang Liu, Shiwen Niu, Ailian Dong, Hao Cai, Gregory J Anderson, Bing Han and Guangjun Nie, A Chinese family carrying novel mutations in the SEC23B and HFE2 genes, British Journal of Haematology, 2012, 158, 143-145.pdf
Xin Tian, Motao Zhu, Yanhua Tian, Ramm A. Grant, Yuliang Zhao, Guangjun Nie, A membrane vesicle-based dual vaccine against melanoma and Lewis lung carcinoma, Biomaterials, 2012, 33, 6147-6154.pdf
Motao Zhu, Yiye Li, Jian Shi, Weiyue Feng, Guangjun Nie, and Yuliang Zhao, Cellular Responses to Nanomaterials: Exosomes as Extrapulmonary Signaling Conveyors for Nanoparticle-Induced Systemic Immune Activation, Small, 2012, 8, 404-412.pdf
Bo Ning, Gang Liu, Yuanyuan Liu, Xiufen Su, Gregory J Anderson, Xin Zheng, Yanzhong Chang, Mingzhou Guo, Yuanfang Liu, Yuliang Zhao and Guangjun Nie, 5-aza-2'-deoxycytidine activates iron uptake and heme biosynthesis by increasing c-Myc nuclear localization and binding to the E-boxes of TfR1 and ferrochelatase genes, J Biol Chem, 2011, 286, 37196-37206.pdf
Hai Wang, Ying Zhao, Yan Wu, Kaihui Nan, Guangjun Nie and Hao Chen, Enhanced antitumor efficacy by co-delivery of doxorubicin and paclitaxel with amphiphilic methoxyPEG-PLGA copolymer nanoparticles, Biomaterials, 2011, 32, 8281-8290.pdf
Yiye Li, Yunlong Zhou, Hai-Yan Wang, Sarah Perrett, Yuliang Zhao, Zhiyong Tang, Guangjun Nie, Chirality of Glutathione Surface Coating Affects the Toxicity of Quantum Dots, Angew Chem Int Ed, 2011, 50, 5860-5864.pdf
Cuiji Sun, Hui Yang,Yi Yuan, Xin Tian, Liming Wang, Yi Guo, Li Xu, Jianlin Lei, Ning Gao, Gregory J. Anderson, Xing-jie Liang, Chunying Chen, Yuliang Zhao, Guangjun Nie, Controlling assembly of paired gold clusters within apoferritin nanoreactor for in vivo kidney targeting and biomedical imaging, J Am Chem Soc, 2011, 133, 8617–8624.pdf
Jia Fan, Jun-Jie Yin, Bo Ning, Xiaochun Wu, Ye Hu, Mauro Ferrari, Gregory J. Anderson, Jingyan Wei, Yuliang Zhao and Guangjun Nie, Direct evidence for catalase and peroxidase activities of ferritin-platinum nanoparticles, Biomaterials, 2011, 32, 6, 1611-1618.pdf
Guangjun Nie, Guohua Chen, Alex D. Sheftel, Kostas Pantopoulos and Prem Ponka. In Vivo Tumor Growth is Inhibited by Cytosolic Iron Deprivation Caused by the Expression of Mitochondrial Ferritin, Blood, 2006, 108:2428-34.pdf
Guangjun Nie, Alex Sheftel, Songwon Kim, Prem Ponka. Overexpression of Mitochondrial Ferritin Causes Cytosolic Iron Depletion and Changes Cellular Iron Homeostasis. Blood, 2005, 105:2161-7.pdf
承担科研项目情况：
基于肿瘤微环境调控的抗肿瘤纳米材料设计和机制研究 (国家重点基础研究发展计划973计划项目)，首席科学家
中国科学院“百人计划”海外引进杰出人才择优支持，项目负责人

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手性是生命体系的基本特征之一，DNA、蛋白质、氨基酸等诸多生物分子都具有特定的手性并对应特定的功能。纳米材料的生物学效应也与其手性特征密切相关。近年来，手性纳米材料的研究日益引起广泛关注。

　　碳量子点是继富勒烯和石墨烯之后备受瞩目的碳纳米材料。碳量子点具有类似于半导体量子点的荧光性质，但不含有毒金属元素，具有良好的生物相容性，在生化传感、成像分析、环境检测、光催化技术等领域表现出良好的应用前景。然而，受合成方法所限，手性碳量子点的研究目前仍不多见。中国科学院国家纳米科学中心聂广军课题组与清华大学许华平课题组合作，利用生物小分子半胱氨酸在水溶液中制备出具有手性光学活性的N-S掺杂碳量子点，合成方法简单、绿色、高效，产品易于分离纯化。该碳量子点的荧光量子产率可达40%以上，具有pH依赖的可逆荧光性质，体现了表面功能基团对碳量子点荧光性质的重要影响。研究发现，L-型荧光碳量子点能够促进细胞的糖酵解过程，而D-型的碳点则没有类似的作用，但两种手性的碳量子点对细胞的有氧呼吸均无显著影响，提示手性碳量子点对细胞能量代谢具有选择性的重要影响。该研究拓展了手性碳量子点绿色合成的新思路，对手性碳量子点的生物应用具有启示意义。相关研究成果发表在《德国应用化学》上。

　　清华大学的李凤和国家纳米中心的李一叶为论文的共同第一作者。研究工作得到了国家自然科学基金委员会、科技部、中科院和北京市科委项目的支持。

碳量子点具有选择性影响细胞的能量代谢

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2018国家重点研发计划“纳米科技”重点专项（第一批）

项目编号        项目名称        项目牵头承担单位        项目负责人        中央财政经费 （万元）        项目实施周期 （年）

2018YFA0208900        微环境响应型自组装生物纳米材料的表/界面调控及肿瘤治疗研究        国家纳米科学中心        聂广军        2032        5

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《Nature Biotechnology》于2018年3月刊发了国家纳米科学中心聂广军、丁宝全和赵宇亮院士课题组与美国亚利桑那州立大学颜灏课题组合作完成的工作（“A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo”, 36: 3, 258-264, 2018）。《Nature Biotechnology》同期以“Smart Cancer Therapy with DNA Origami”为题对该工作进行了专门评述。评述文章认为，中国科学家尝试利用医学纳米机器人治疗肿瘤等恶性疾病，这种新颖的纳米机器人将改变人们对药物输运的传统观念，为更有效的肿瘤治疗提供全新策略。

　　恶性肿瘤（癌症）是危害人类健康的一大杀手。肿瘤的血管系统与肿瘤的生长、侵袭及转移密切相关。通过阻塞肿瘤血管的营养和氧气输运从而“饿死” 肿瘤的治疗思路目前已广泛应用于肝癌等恶性肿瘤的物理介入治疗。但是，该方法在疗效和安全性方面仍面临较大局限性。血液中的凝血酶（thrombin） 是机体凝血系统的一种关键酶，能够快速高效地诱导血栓形成。如果将凝血酶作为特定的“货物”装载在纳米机器内部，靶向运输并精确释放至肿瘤血管，诱导凝血产生血栓，就可以通过栓塞肿瘤达到高效抑制肿瘤生长和转移的目的。

　　根据这种看似“异想天开”的设想，国家纳米科学中心团队发展了基于超分子自组装的DNA纳米机器人，用于活体运输凝血酶进行肿瘤治疗。该工作利用DNA折纸术构建智能化的分子机器，通过自组装将“货物”凝血酶包裹在分子机器的内部空腔，使其与外界底物隔绝而处于非活性状态；分子机器两端装载有“雷达”核酸适配体，提供靶向识别和定位功能；当DNA纳米机器人到达肿瘤血管时，纳米机器上的“锁”识别特异标志物而发生结构变化，使得 “锁”从闭合状态变为开启状态，整个纳米机器由管状结构打开变为平面结构，暴露出内部装载的“货物”进而实现诱导栓塞的功能。

　　国家纳米科学中心团队在细胞和活体水平分别进行了验证，结果显示这种DNA纳米机器人可以实现凝血酶在活体内的精准运输和定点栓塞，对于包括乳腺原位肿瘤、黑色素瘤、卵巢皮下移植瘤和原发肺部肿瘤在内的多种肿瘤都有良好的治疗效果。由于DNA纳米机器人可以实现精确的肿瘤定位，整个体系有效用量很低；同时DNA纳米机器人还有极好的识别响应功能，仅在肿瘤血管标志物存在时才启动活化凝血酶。这些性质保证了装载有凝血酶的DNA纳米机器人具有极高的特异性，在小鼠模型和迷你猪模型上都表现出良好的安全性。

　　这种智能化的DNA纳米机器人有望为肿瘤血供阻断治疗策略提供一种高效低毒的药物新剂型。以其强大的活体运输和响应识别功能，作为智能化的给药平台，进行多种药物的联合高效递送。有望对传统难以成药的物质（如毒素、蛇毒蛋白等）实现有效包载和智能递送，进而推动全新抗肿瘤药物的开发，在纳米药物领域具有广阔的应用前景。

　　该工作得到了《Nature Reviews Cancer》（“DNA nanorobots-seek and destroy”）和《Science Translational Medicine》（“Tumor-hunting nanorobots”）的专门评述以及F1000Prime推荐。国家自然科学基金、科技部纳米重点专项和重点研发计划、中国科学院前沿科学重点研究计划、北京市科委科技计划、国家杰出青年基金等对该研究提供了资助。国家纳米科学中心的李素萍、蒋乔、刘少利和张银龙为本文的共同第一作者。

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肿瘤微环境靶向型新一代纳米药物

Nanorobotsfor Tumor Microenvironment Targeting and Regulation

聂广军

国家纳米科学中心，北京中关村北一条11号

niegj@nanoctr.cn

Ithas witnessed that the rapid development on precision design and fabrication ofintelligent next generation nanomedicine-medical nanorobots hold the greatpotential to revolutionize the current landscape of drug development. It isalso clear that tumor microenvironment plays critical roles on either promotionor restriction on primary tumor rapid growth and metastasis. Those achievementshave made targeting and regulation of tumor microenvironment viananobiomaterials a feasible and fruitful strategy, to improve the therapeuticoutcomes for cancer treatment. This presentation will feature our recentdevelopment on using DNA and protein based nanorobots as intelligentnanomedicines to regulate tumor microenvironment to block tumor microvessels orre-store the homeostasis of tumor stroma.

Roboticmolecular systems have great potential as intelligent vehicles to enable thedelivery of various potent molecules, which otherwise never could be used astherapeutics due to numerous limitations. Yet, achieving in vivo, precisemolecular-level, and on-demand targeting and delivery has proven extremelychallenging. We developed an autonomous nanorobotic system for targeted cancertherapy, programmed to transport molecular payloads and cause on-site tumorinfarction. Given the robust self-assembly behavior, exceptional designability,potent antitumor activity and minimal in vivo adversity, the nanorobotrepresents a promising strategy for precise drug design for cancertherapeutics.

关键词：肿瘤微环境；功能纳米材料；纳米机器

参考文献：

【1】      Yi Yuan, Chong Du,Cuiji Sun, Jin Zhu, Shan Wu, Yinlong Zhang, Tianjiao Ji, Jianlin Lei, YinmoYang, Ning Gao and Guangjun Nie, Chaperonin-GroEL as a smarthydrophobic drug delivery and tumor targeting molecular machine for tumortherapy, Nano Letters, 2018, 18(2), 921-928

【2】      Suping Li, Qiao Jiang,Shaoli Liu, Yinlong Zhang, Yanhua Tian, Chen Song, Jing Wang, Yiguo Zou,Gregory J Anderson, Jing-Yan Han, Yung Chang, Yan Liu, Chen Zhang, Liang Chen,Guangbiao Zhou, Guangjun Nie*, Hao Yan*, Baoquan Ding* & Yuliang Zhao*, ADNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a moleculartrigger in vivo, Nature Biotechnology, 2018, 36(3), 258-264.

【3】      Tianjiao Ji, JiayanLang, Jing Wang, Rong Cai, Yinlong Zhang, Feifei Qi, Xiao Zhao, Jihui Hao, YingZhao, Guangjun Nie, Fine-tuned Co-assembly of Peptide-hybrid Liposomes forSite-Specific Regulation of Tumor Stroma for Enhanced Drug Penetration andPancreatic Tumor Chemotherapy, ACS Nano, 2017, 11(9), 8668-8678.

【4】      Suping Li, YinlongZhang, Jing Wang, Ying Zhao, Tianjiao Ji, Xiao Zhao, Yanping Ding, XiaozhengZhao, Ruifang Zhao, Feng Li, Xiao Yang, Shaoli Liu, Zhaofei Liu, Jianhao Lai, AndrewK. Whittaker, Gregory J Anderson,Jingyan Wei, Guangjun Nie, Nanoparticle-enabled local depletion oftumor-associated platelets enhances anti-tumor efficacy of chemotherapeutics, NatureBiomedical Engineering, 2017, 1, 667–679.

【5】      Xuexiang Han, Yiye Li,Xiao Zhao, Yinlong Zhang, Xiao Yang, Yongwei Wang, Ying Xu, Ruifang Zhao, GregJ Anderson, Yuliang Zhao, and Guangjun Nie, Reversalof pancreatic desmoplasia by re-educating stellate cells with a tumourmicroenvironment-activated nanosystem, Nature Commun, 2018,9, 3690.

ditelv

聂广军ACS Nano：表皮生长因子受体递送化疗药物用于治疗胰腺癌

胰腺癌PCa是最致命的恶性肿瘤之一，而目前已有的治疗方案普遍效果很差。Du等人设计了一种靶向自组装两亲性肽纳米颗粒(GENP)的表皮生长因子受体(EGFR)来同递送吉西他滨和奥拉帕尼治疗PCa。这种GENP稳定性好并具有较高的包封效率，可以在肿瘤环境中协同释放两种药物。而吉西他滨和奥拉帕尼也具有较强的协同作用，通过纳米颗粒的负载可以延长这两种药物的半衰期，使它们在体内的肿瘤积累达到最佳水平。在小鼠PCa模型中，这种载药的纳米颗粒能够显著抑制肿瘤生长，并且副作用非常小。该研究证明了通过GENP药物联合递送DNA损伤剂和PARP抑制剂是治疗胰腺癌的一种很有前途的方法。

Du C, Qi YQ, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Targeting Peptide Nanoparticles Simultaneously Deliver Gemcitabine and Olaparib to Treat PancreaticCancer with Breast Cancer 2 (BRCA2) Mutation[J]. ACS Nano, 2018.

DOI:10.1021/acsnano.8b01573

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.8b01573

shengdan

聂广军AM：Fc抗体片段增强自然杀伤细胞的免疫治疗

自然杀伤细胞(NK)进行肿瘤免疫治疗是通过抗体依赖性的和细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)来杀伤肿瘤细胞。然而，因为抗体只能识别特定的抗原，这种治疗策略也受到肿瘤抗原异质性的限制。Ji等人开发了一种不需要肿瘤上存在特异性抗原就能实现靶向实体肿瘤的策略。实验将Fc片段或治疗性单克隆抗体与肽的N端结合，酸性的肿瘤微环境的反应可以使得肽的构象发生转化，进而选择性地组装到实体肿瘤细胞的膜上。插入的Fc片段或抗体可以有效激活NK细胞去启动ADCC来杀死多种类型的肿瘤细胞。体内治疗结果证明该策略对原发性实体瘤和肿瘤转移均有显著疗效。

Ji T J, Lang J Y, et al. Enhanced Natural Killer CellImmunotherapy by Rationally Assembling Fc Fragments of Antibodies onto Tumor Membranes[J].Advanced Materials, 2018.

DOI: 10.1002/adma.201804395

https://doi.org/10.1002/adma.201804395

suguang

仿生伪装给药，即利用天然的细胞膜进行药物递送具有很好的药代动力学和生物相容性等优势，它也为开发安全的纳米药物提供了一个很有前景的解决方案。国家纳米科学中心张银龙、王静和聂广军合作设计了一种对pH响应的仿生平台，并将其用于肿瘤药物的特异性递送和肿瘤微环境引发的药物释放。

这种基于血小板的纳米载体是通过将血小板膜与功能化脂质体相结合而构建的。由于其具有血小板膜的伪装，因此其对肿瘤的亲和性较强，并可以通过响应溶酶体的酸性微环境来选择性地释放药物。小鼠肿瘤模型实验结果表明，该仿生平台比无pH响应的材料或传统的pH敏感性脂质体有着更好的抗肿瘤效果。这一工作通过介绍了一种将刺激响应特性融入仿生纳米颗粒的简便方法，证明了细胞膜可以为纳米载体提供高效的仿生伪装。

GuangnaLiu, Jing Wang, Guangjun Nie. et al. Engineering Biomimetic Platesomes for pH-Responsive Drug Delivery and Enhanced Antitumor Activity. Advanced Materials. 2019

DOI:10.1002/adma.201900795

https://doi.org/10.1002/adma.201900795

dasaochu

近日，中国科学院2020年朱李月华优秀教师奖评审结果揭晓，纳米学院授课教师聂广军研究员榜上有名。
      聂广军研究员，国家杰出青年基金获得者，中科院特聘研究员，国科大特聘教授；科技部纳米研究国家重大科学研究计划（973）项目首席科学家（2012-2016），国家重点研发计划首席科学家（2018-2022）；中科院“引进国外杰出人才”计划入选者，获结题优秀，国务院享受政府特殊津贴专家；基金委创新群体、中科院创新交叉团队、中科院卢嘉锡国际团队成员。聂广军研究员2002年于中国科学院生物物理所获得博士学位，之后在加拿大McGill大学从事博士后研究。2008年回国在国家纳米科学中心建立了“纳米生物学和纳米生物材料”实验室，组建了一个多学科交叉研究团队。课题组已先后获得几十项各类科研资助，主持了多项科技部、基金委、中科院、北京市科委、国际合作项目以及横向合作项目等。课题组培养了19名博士、8名博士后、17名硕士,其中已有2名博士研究生回国担任博导职位。此外， 聂广军老师在纳米学院担任《肿瘤微环境调控纳米药物》课程首席教授。聂广军研究员先后获得中国科学院优秀导师奖、中国科学院SABIC-CAS奖学金导师奖、中国科学院澳大利亚必和必拓（BHP Billiton）导师科研奖等教学奖。
     朱李月华奖教金是由香港金利丰集团总裁、著名金融家朱李月华女士为促进内地科教事业发展，于2007年捐资设立。其宗旨是奖励在中国科学院所属培养单位成绩优异的研究生教学工作的教师。

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2021年9月25日上午,由中国科学技术部、中国科学院、中国工程院、中国科学技术协会、北京市人民政府共同主办的“2021中关村论坛”召开全体大会，中共中央政治局委员、北京市委书记、“2021中关村论坛”执委会主任蔡奇发表讲话并揭晓了2020年度北京市科学技术奖获奖名单。
        在这次大会上，中心作为第一完成单位申报的2个项目（自然奖）全部获奖，这是中心继2015、2016年度作为第一完成单位同年度2个项目同时获奖以来第三次同年度2个项目同时获奖。
        其中，聂广军研究员负责的项目“智能纳米生物材料设计及其肿瘤微环境调控研究”荣获自然奖一等奖，这是中心成立以来作为第一完成单位首次荣获北京市科技一等奖，获奖人员包括：聂广军、李素萍、丁宝全、赵宇亮、张银龙、季天骄、蒋乔、王婧、李一叶、赵颖，以上全部为国家纳米科学中心人员。
       项目“智能纳米生物材料设计及其肿瘤微环境调控研究”围绕功能纳米生物材料设计、智能纳米药物肿瘤微环境调控，进行了长期深入的研究，取得了系列突破性成果。研究成果发表在Nature Biotechnology，Nature Biomedical Engineering，Nature Communications，Advanced Materials和Biomaterials等国际权威期刊上。本项目在智能纳米药物递送和智能抗肿瘤纳米机器人等重大基础科学问题方面，做出了具有中国标签的重大原创工作；其研究成果在国际相关领域产生重大影响，研究水平处于国际领先地位。

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肿瘤细胞的无限分裂需要增加营养供应，这依赖于血管的生成，新血管的形成增加了流向肿瘤细胞的血流量，从而促进了肿瘤细胞增殖所需的氧气和重要营养物质的供应。因此，减少流向肿瘤细胞的血流量可以有效地阻止肿瘤进展并可能治愈癌症。在正常组织中，毛细血管到细胞的扩散距离约为10~30 μm，在癌组织中则超过100~200 μm，导致细胞中氧气和营养物质的耗竭。缺氧微环境会促进缺氧诱导因子-1的表达，从而诱导多种血管生成因子的转录，如血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、肝细胞生长因子 (HGF) 和血小板衍生生长因子 (PDGF)，以维持快速的肿瘤生长。正常组织的血管是以可控方式形成的，其内壁由内皮细胞衬垫，而在肿瘤血管中则转化为肿瘤内皮细胞。对此，研究者结合成像方式和临床前研究的方法，探讨了抗血管生成治疗药物对肿瘤血管结构、其渗透性、灌注以及药物在瘤内分布的幅度和异质性的影响，这种方法被称为血管正常化。已有研究证实，血管减压可能改善治疗药物的血管内运输，以及提高免疫细胞的浸润水平。
        近日，国家纳米科学中心/中国科学院大学聂广军团队在Small Structures上发表了综述文章，详述了肿瘤血管正常化方法，并对包括药物抑制血管生成、基于基因的治疗方法和基于纳米粒子的血管正常化的新型治疗策略进行了深入探讨。
        在本综述中，作者首先介绍了肿瘤血管网络的结构和病理学特性，包括大小、形状、曲折和分支模式。接着，作者分类阐述了现有的血管正常化方法，包括抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）治疗、受体酪氨酸激酶抑制剂、磷脂酰肌醇聚糖锚定生物合成F类导向剂等。同时，作者还探讨了VEGF通路阻断带来的其他治疗效果，如改善免疫反应、加强给药等。
         之后，作者介绍了基于纳米工程的血管正常化方法，包括使用纳米粒子、脂质体、胶束和基因疗法等。作者表示：基于纳米制剂的疗法具有低毒性、高特异性、高水溶性和良好的药代动力学，从而避免了重复给药和直接给药。
        在文末，作者还讨论了肿瘤微环境调节和肿瘤血管正常化对纳米药物给药的影响，以及肿瘤血管正常化的监测。作者总结道：肿瘤血管生成显著改变了血管形态，因此研究这些变化可以诊断体内肿瘤的形成；详细理解血管生成的机理，对逆转这些变化以抑制肿瘤细胞的血液供应至关重要；使用抗血管生成疗法可以逆转血管生成，可针对未成熟的血管，使肿瘤受到抑制；而血管正常化的方案优化和有效监测，还需更多的努力和研究。
       文章信息：
       Modulation of Tumor Vasculature Network: Key Strategies
Mohammad Taleb, Niloufar Mohammadkhani, Farbod Bahreini, Muhammad Ovais, Guangjun Nie*
Small Structures
       DOI: 10.1002/sstr.202100164
        https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sstr.202100164

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近日，国家纳米科学中心聂广军研究员、李素萍研究员团队应邀对肿瘤进展过程中血小板的动态作用及其治疗意义进行了深入探讨和系统总结，相关综述以The dynamic role of platelets in cancer progression and their therapeutic implications为题在线发表于Nature Reviews Cancer期刊（Nature Reviews Cancer, 2023, doi: 10.1038/s41568-023-00639-6）。

       血小板与肿瘤的发生发展密切相关，深入研究肿瘤驯化血小板促进肿瘤进展的分子机制，精准特异的靶向血小板治疗，有望提供全新的肿瘤治疗方案。聂广军研究员、李素萍研究员团队长期致力于开发肿瘤驯化血小板指导的肿瘤治疗与诊断策略。在前期工作中，研究团队发展了一种载带血小板清除抗体的聚合物-脂质体杂化智能纳米药物，定点清除肿瘤局部血小板，扩大血管内皮间隙，从而提高化疗药物的瘤内富集，实现了化疗增效减毒的科学目标（Nature Biomedical Engineering, 2017, 1, 667-679）；构建了系列具有临床转化潜力的聚合物智能纳米药物，负载血小板激动剂，实现特异性的肿瘤血管栓塞（Nature Biotechnology, 2018, 36, 258-264; Nature Biomedical Engineering, 2020, 4, 732-742），或血管生成抑制和化疗联合（Cancer Research, 2023, 83, 2924-2937）。同时，团队开发了一种检测外周血液中血小板活化状态的微流体器件，用于准确判断肿瘤预后并预测肿瘤相关血栓并发症（Cell Reports Methods, 2023, 3, 100513）。此外，团队研发了一种具有逻辑门控回路的智能纳米结构，可以精准响应血小板激动剂，释放药物或成像剂，有望为体内肿瘤的诊疗提供新方法（Nature Communications, 2023, 14, 4898）。
       该综述文章重点介绍了肿瘤发生发展过程中肿瘤细胞与血小板之间的动态相互作用及其治疗意义。肿瘤细胞促进体内血小板产生，改变血小板的胞内结构和内容物。活性改变的血小板可促进原发肿瘤的生长、血管形成、免疫逃逸和化疗抵抗，同时增强肿瘤细胞侵袭性，促进循环肿瘤细胞在远端内皮的粘附和定植，形成转移灶。文章进一步对研究血小板在肿瘤进展过程中的角色转换、解析肿瘤细胞-血小板相互作用的分子机制以及开发靶向抑制血小板的药物进行了总结、展望并给出了研究建议。
        国家纳米科学中心博士生陆泽方为该文章的第一作者，聂广军研究员和李素萍研究员（兼共一）为共同通讯作者。该工作得到北京市杰出青年基金、中国科学院创新交叉团队、科技部国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项（B类）等项目的支持。
       文章链接：https://www.nature.com/articles/s41568-023-00639-6

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近日，聂广军团队与余家阔团队合作在骨关节炎治疗纳米药物库方面取得重要进展。相关研究成果以Chondrocyte membrane-coated nanoparticles promote drug retention and halt cartilage damage in rat and canine osteoarthritis为题在线发表于《科学-转化医学》（Science Translational Medicine, 2024, DOI:10.1126/scitranslmed.adh9751）杂志上。
    骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种常见的关节退行性衰老疾病，其特征在于关节软骨的进行性磨损、滑膜炎症和病理性软骨下骨重塑，导致患者关节长期慢性疼痛并最终发展为关节功能障碍。在药物治疗方面，尽管目前具有多种干预手段可供选择，但尚无能够改变疾病进程的治疗方法，多数患者最终需要进行人工关节置换。尽管一些生物制剂和小分子药物，例如生长因子、基质金属蛋白酶抑制剂和抗炎小分子在临床前研究中展现出了抑制软骨退化的潜力。然而，由于这些候选药物在临床试验中对患者的益处有限，大多未能成功转化至临床应用。
    在OA药物治疗中的一个重要挑战是维持软骨组织内有效药物浓度从而长效诱导所需的生物学响应。由于关节软骨无血管的特性，全身系统性给药会导致软骨内药物的分布不足。直接关节腔内注射是增加药物在关节内的生物利用度和最小化全身不良反应的一种合理方法；然而，即使是通过关节腔局部给药，药物也会通过关节滑膜毛细血管和淋巴引流迅速被清除，导致药物在关节腔内的滞留时间短暂。而在关节腔内残留的少量药物进一步被关节软骨细胞外基质（ECM）致密的空间结构限制，阻碍了药物向软骨组织内渗透和进一步的软骨细胞摄取。而临床应用需要最小化关节腔内注射频率，以减少引起感染的风险。总之，关节内药物的短半衰期和软骨扩散的不足，限制了OA药物长效治疗的可能性。因此，治疗OA的理想药物递送系统应该能够在被滑膜毛细血管及淋巴管清除之前充分渗透进软骨组织，并能够与软骨ECM内的成分结合，以减少软骨在运动过程中物理变形而排出药物，从而形成软骨特异性药物库以持续进行OA治疗。

    研究团队受启发于软骨细胞-基质相互作用的独特特性，巧妙利用纳米技术，将含有多种软骨细胞黏附受体的天然细胞膜展示于聚合物纳米颗粒表面（CM-NPs），以构建模仿软骨细胞的纳米药物库，赋予了软骨药物递送系统增强的特异性和结合能力。实验结果表明，CM-NPs从纳米尺度模拟了软骨细胞，继承了软骨细胞表面膜蛋白的功能，并主要通过E-钙粘蛋白、网格蛋白介导的内吞及巨胞饮从而具有原代软骨细胞同源靶向性。CM-NPs能够特异性黏附于大鼠及人源退变软骨ECM，并在大鼠软骨组织内滞留超过34天。体外模拟的滑液清除实验表明，负载Wnt信号通路抑制剂的CM-NPs (CM-NPs-Ada)显著下调了炎症条件下大鼠及人软骨移植物的分解代谢活性。在大鼠及比格犬OA模型中，CM-NPs-Ada有效恢复了模型动物的病理性步态、软骨下骨重塑及有效减缓了软骨组织的退变。总之，该合作团队构建的软骨组织特异性药物储库平台，可以显著改善抗OA药物的药代动力学，提升了抗OA药物长效治疗的可能性。
    北京大学第三医院与国家纳米科学中心联合培养博士生邓荣辉、国家纳米科学中心赵瑞芳为该文章的共同第一作者。赵瑞芳副研究员、聂广军研究员和余家阔教授为文章的共同通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金基础科学中心项目，北京市自然科学基金项目，中国科学院战略性先导科技专项等项目支持。
    聂广军团队长期致力于利用细胞膜-纳米技术增强多种疾病治疗方面的研究。通过肿瘤细胞膜与细菌内膜的共同递送，制备成个性化的杂合膜纳米肿瘤疫苗（Science Translational Medicine 2021；Nature Protocols 2022）;利用中性粒细胞膜中和炎症因子的特性及微针经皮递送系统，用于炎症性疾病的广谱抗炎治疗（Nano Today 2023）;提出利用血小板膜纳米海绵对抗血小板药物特异性逆转的策略（Circulation Research 2023）等。余家阔团队长期致力于骨与关节伤病的基础与临床研究，通过生物力学、结构及生化刺激的协同作用构建异质性工程半月板（Science Translational Medicine 2019）；利用DNA水凝胶抗摩擦系统提升干细胞治疗骨关节炎疗效（Advanced Materials 2021）；发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制Tnnt3表达从而减缓软骨退变（Nano Letters 2023）等。该工作是两个团队互补优势，深层次合作的结果，充分体现了多学科交叉、融合、渗透及以临床需求为导向的重要性。
       原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adh9751